Regulação do metabolismo do Ferro

Proteínas importantes envolvidas no metabolismo do Ferro

Para entendermos o metabolismo do Ferro, é importante sabermos as definições de algumas proteínas importantes envolvidas neste processo:

• Transferrina: proteína transportadora do ferro plasmático;

• Ferritina: estoque de ferro;

• Ferroportina: tranportador (exportador) celular de ferro;

• Hefaestina: oxidase que coopera com a ferroportina para exportar o ferro dos enterócitos para a transferrina;

• Ceruloplasmina: proteína plasmática requerida pela ferroportina para exportar ferro dos macrófagos, hepatócitos e células gliais;

• Hepcidina: regulador negativo da absorção intestinal de ferro, assim como da liberação de ferro dos macrófagos;

Homeostasia do Ferro

Principais fontes em nosso corpo

As principais fontes de Ferro em nosso corpo são (Figura 01):

• Hemoglobina: nas células vermelhas circulantes e nos eritroblastos em desenvolvimento, com aproximadamente 2.100 mg;

• Proteínas contendo Ferro: como a mioglobina, citocromos enzimas, dentre outros, com aproximadamente 300 a 400 mg;

• Ferro circulante ligado à transferrina: de 3 a 7 mg;

• Macrófagos do sistema reticuloendotelial: com aproximadamente 600 mg;

• Fígado: aproximadamente 1.000 mg;

Absorção

Uma dieta ocidental contém cerca de 15 mg de Ferro. Alguns na forma de Ferro ligado ao grupo Heme (ferro-Heme) e o restante como Ferro não-Heme, como por exemplo o Ferro ionizado em alguns vegetais. Fontes dietéticas de ferro-Heme (peixes, aves e carnes) possuem uma maior biodisponibilidade que as não-Heme (vegetais).

O grupo Heme é absorvido pela proteína 1 carreadora de Heme (HCP1 – heme carrier protein 1) (Figura 02). Nos alimentos, o ferro é principalmente encontrado na forma férrica (Fe³⁺), sendo pouco solúvel em pH acima de 3,0 e, portanto, pouco absorvido. O ferro na forma ferrosa ferrosa (Fe²⁺), é mais solúvel em pH entre 7,0 e 8,0 (pH duodenal) quando comparado à forma férrica, sendo mais facilmente absorvido.

O ferro é reduzido de Fe³⁺ para Fe²⁺ pela Dcytb (Duodenal cytochrome B). Então, o íon ferroso (Fe²⁺) é transportado para o interior do enterócito pelo transportador DMT-1 (Divalent metal transporter 1). Para adentrar à circulação, o Fe²⁺ precisa ser transportado através da membrana basolateral pelo transportador ferroportina.

Alguns fatores podem alterar a absorção intestinal do Ferro tais como:

• Fatores intestinais;

• Polimorfismo genético;

• Fontes de Vitamina C e carne aumentam a absorção de fontes vegetais, tais como cereais e frutas;

• Tanatos (presente em chás), farelos ricos em fosfatos e fitatos inibem a absorção de ferro;

• Inibidores da bomba de prótons podem diminuir a captação de ferro;

Transporte

Após esta liberação pela ferroportina nos enterócitos, o Fe²⁺ é oxidado pela Hefaestina a Fe³⁺ e vai se ligar à Transferrina. Esta proteína, sintetizada pelo fígado, se liga a um (1) ou dois (2) átomos de ferro e possui um tempo de meia-vida (t_1/2) de 8 dias. Sua síntese está aumentada em situações de deficiência de ferro ou reduzida em casos de excesso de ferro ou quadros inflamatórios (reativo de fase aguda negativo).

A liberação diária de ferro também ocorre através da reciclagem das células vermelhas velhas nos macrófagos (Figura 03). O grupo Heme, liberado das hemácias fagocitadas, é catabolizado resultando na liberação de Ferro para a circulação a partir da ferroportina ou este íon é armazenado como ferritina de acordo com a necessidade corpórea.

Para esta liberação de Ferro pela ferroportina nos macrófagos, o ferro ferroso (Fe²⁺) é oxidado pela ceruloplasmina (CP) para a forma férrica (Fe³⁺)  e transferido para a transferrina.

A transferrina circulante está aproximadamente 1/3 saturada de ferro. Em algumas condições, devido à redução no fornecimento de ferro para o plasma, a saturação da transferrina está reduzida, dentre elas:

• Anemia por deficiência de ferro;

• Anemia por doença crônica (anemia da inflamação) devido ao aumento da expressão da hepcidina (ver adiante);

Por outro lado, está aumentada nas condições em que o suprimento de ferro é excessivo ou é maior que a demanda, como por exemplo:

• Supressão medular;

• Anemia sideroblástica;

• Eritropoese ineficiente;

• Pacientes transfundidos;

• Doença hepática (redução da síntese de transferrina);

• Presença de anticorpos anti-transferrina;

Armazenamento

A ferritina é a proteína de armazenamento de Ferro nas células reticuloendoteliais do fígado, baço e medula óssea, podendo armazenar cerca de 4.500 átomos de ferro. Quando a ferritina é degradada, se transforma na hemossiderina.

A elevação dos níveis de ferritina na ausência de infecção ou inflamação pode sugerir um estado de sobrecarga de ferro. Na presença de quadros inflamatórios e/ou infecciosos, a ferritina se eleva por ser um reativo de fase aguda positivo.

Regulação da absorção e da liberação

A hepcidina é uma proteína com importante papel na regulação da absorção e liberação de ferro para o plasma. Ela é produzida principalmente no fígado, porém pode ser sintetizada em vários tecidos, como macrófagos na inflamação, adipócitos e células da retina.

Esta proteína é rapidamente excretada pelos rins e reabsorvida nos túbulos proximais. Portanto, em doenças renais crônicas, seus níveis se elevam.

Além disso, ela serve como um importante mediador na patogênese da anemia por doença crônica.

Em situações em que há excesso de ferro, inflamação e/ou infecção, a produção da hepcidina está aumentada, diminuindo a entrada do ferro da dieta para os enterócitos e, também, diminuição da liberação de ferro para o plasma devido à complexação hepcidina-ferroportina. Essa última ação acontece da mesma maneira nos macrófagos. Ainda, o complexo hepcidina-ferroportina é internalizado, provocando a degradação da ferroportina nos enterócitos e macrófagos (Figura 04).

Dessa forma, a anemia por doença crônica é a consequência da liberação de mediadores inflamatórios que irão aumentar a expressão da hepcidina e diminuir a disponibilidade do Ferro para a eritropoese normal.

Por outro lado, em situações como anemia, hipoxia, dentre outros, há diminuição da expressão da hepcidina, permitindo que haja maior absorção intestinal de Ferro e sua liberação dos estoques.

Outras funções do Ferro

O Ferro é essencial para função neuronal, sintese de neurotrasmissores e mielinização. Células endoteliais da barreira hemato-encefálica captam o Ferro da transferrina plasmática, e então ele é liberado através da ferroportina para o líquido cefalorraquidiano (LCR), onde se liga à transferrina local.

Várias doenças neurodegenerativas decorrentes da idade, como doença de Parkinson, Alzheimer, Huntington, esclerose lateral amiotrófica e ataxia de Friedreich, têm sido associadas com alterações metabólicas envolvendo o Ferro, como a ferroptose que é uma forma de morte celular devido à peroxidação lipídica induzida por Ferro.

Referências e leitura complementar

• Grotto, H. Z. W. Metabolismo do ferro: uma revisão sobre os principais mecanismos envolvidos em sua homeostase. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 30 (5), 2008

• Regulation of iron balance. UPTODATE.COM